發(fā)現(xiàn)首例自發(fā)罹患帕金森病的食蟹猴
2022.03.18帕金森病是典型的神經(jīng)退行性疾病，主要影響65歲以上的老年人群（發(fā)病率接近2%）。我國(guó)已全面進(jìn)入老齡化社會(huì)，保守估計(jì)約有400萬(wàn)帕金森病患者，給人民健康與社會(huì)保障帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。帕金森病的核心癥狀為運(yùn)動(dòng)障礙（運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、姿勢(shì)異常與肌強(qiáng)直），其經(jīng)典病理改變包括中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失以及磷酸化alpha-synuclein聚集形成的路易小體與路易突起。目前缺乏有效治愈帕金森病的手段。
非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，尤其是舊大陸猴，因其大腦解剖結(jié)構(gòu)和生理功能與人類的高度相似性，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是模擬人類疾病的理想動(dòng)物模型。那么，猴子是否能自發(fā)罹患帕金森病，這個(gè)重要問(wèn)題一直沒(méi)有得到解決，而且它直接關(guān)系到如何利用猴子研究帕金森病的策略問(wèn)題。如果會(huì)，那么利用猴子作為生物醫(yī)學(xué)模型來(lái)研究帕金森病是非?？煽康?，也表明帕金森病的發(fā)生的機(jī)制在人類出現(xiàn)以前就產(chǎn)生了，它不是一個(gè)人類特有的疾病。通過(guò)建立帕金森病的猴模型，我們可以深入研究該病的發(fā)生機(jī)制；如果猴子不會(huì)罹患帕金森病，那么猴子就可能具有某種保護(hù)機(jī)制防御帕金森病的發(fā)生，對(duì)這一機(jī)制的研究將為探索帕金森病的保護(hù)與治療策略提供關(guān)鍵信息。
為了回答這個(gè)重要科學(xué)問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所胡新天課題組長(zhǎng)期致力于尋找自發(fā)罹患帕金森病的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物。該課題組李浩博士于2016年發(fā)現(xiàn)了一例疑似自發(fā)罹患帕金森病的10歲雄性食蟹猴。研究表明，此猴的帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀很典型，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)異常與靜止性震顫等；藥理學(xué)治療的結(jié)果酷似臨床帕金森病患者的表現(xiàn)；解剖學(xué)與組織病理學(xué)研究表明黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元大量丟失（~70%），伴隨胞內(nèi)磷酸化alpha-synuclein的聚集（路易小體早期病理），以及黑質(zhì)出現(xiàn)大量磷酸化alpha-synuclein沉積形成的路易突起，并且黑質(zhì)區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生與激活顯著。值得注意的是，此猴腦脊液樣本中多巴胺的含量也顯著低于正常對(duì)照。因此，這只10歲的雄性食蟹猴具備了幾乎所有帕金森病的經(jīng)典表型，可以診斷為原發(fā)性帕金森病。通過(guò)與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所的宿兵課題組以及姚永剛課題組合作，研究人員后續(xù)對(duì)其病理發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了研究?；?500多只食蟹猴群體的11個(gè)帕金森病風(fēng)險(xiǎn)基因的測(cè)序結(jié)果表明，此猴的LRRK2與ATP13A2基因出現(xiàn)了罕見(jiàn)的錯(cuò)義突變，體外細(xì)胞功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明上述LRRK2錯(cuò)義突變很可能促進(jìn)了帕金森病相關(guān)的病理發(fā)生過(guò)程。該研究首次證明，除了人類，猴子也會(huì)自發(fā)罹患帕金森病，其表型與發(fā)病機(jī)制與人類患者相似。它也表明帕金森病的發(fā)生機(jī)制在人類出現(xiàn)以前就產(chǎn)生了，利用猴子建立帕金森病模型具有堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)。
該研究以“A cynomolgus monkey with naturally occurring Parkinson's disease”為題，發(fā)表于國(guó)際知名刊物National Science Review。該項(xiàng)研究工作依托昆明動(dòng)物研究所承擔(dān)建設(shè)的“模式動(dòng)物表型與遺傳研究國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長(zhǎng)類）”開(kāi)展。該設(shè)施將對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物表型與遺傳型進(jìn)行系統(tǒng)研究，連續(xù)、快速、精準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；妥詣?dòng)化地獲取信息與分析，客觀描述、深入解析生命現(xiàn)象變化中的表型與內(nèi)在的遺傳關(guān)系，對(duì)生命科學(xué)與醫(yī)藥健康領(lǐng)域研究具有潛在重要意義。李浩、蘇凌燕、楊立新、李敏、劉前進(jìn)以及李臻慧為共同第一作者，宿兵、姚永剛以及胡新天研究員為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)計(jì)劃B類、廣東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金以及云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。
自發(fā)罹患帕金森病的食蟹猴具備帕金森病核心表型及其可能的發(fā)病機(jī)制示意圖
